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Mathematik: Mathematisches Modell eines Tumors im Frühstadium
Freigegeben von matroid am Mo. 01. Februar 2016 00:00:10
Verfasst von Marbin -   694 x gelesen [Gliederung] [Statistik] Druckbare Version Druckerfreundliche Version
Mathematik

<math>$${\Large \textbf{Mathematisches Modell eines Tumors im Frühstadium}}</math>

Ein Tumor, zumindest im Frühstadium, weist eine sigmoide Wachstumskurve auf. Aus diesem Grund wird oft die Gompertz-Funktion herangezogen, um das Wachstum von Tumoren zu beschreiben. Die Gompertz-Funktion, die von ihrem Entdecker Benjamin Gompertz 1825 empirisch aufgestellt wurde, dient(e) eigentlich dazu, die Mortalitätsrate zu modellieren. Die Funktion beschreibt die empirischen Wachstumskurven von avaskulären und vaskulären Tumoren im Frühstadium wesentlich besser als andere sigmoide Funktionen wie die logistische Funktion oder die biologisch begründete von Bertalanffy-Funktion, die eine Verallgemeinerung der logistischen bzw. der Verhulst-Funktion darstellt - aber warum?

Um diese Frage zu beantworten, gehen wir zunächst von einem ähnlichen Modell aus wie das des selbstvergiftenden Wachstums (zum Beispiel Gärung von zuckerhaltigen Lösungen durch Hefekulturen. Ethanol ist für die Hefezellen giftig, hemmt ihre Vermehrung und führt schließlich zu deren Aussterben).
Bei unserem Modell produzieren die Organismen keine Toxine oder Hemmstoffe. Sie ernähren sich durch Nährstoffe, deren Konzentration mit der Zunahme der Population abnimmt. Man stelle sich diffusionsbedingte Nährstoffaufnahme und eine dicht zusammengedrängte ellipsoide Anordung der Organismen vor, so dass mit der Zunahme der Population die Nährstoffkonzentration im Zentrum der Anordnung immer weiter abnimmt. Hier sei erwähnt, dass Verhungern auch als eine Art Vergiftung interpretiert werden kann.
Wir lassen außen vor, ob die Population bei anwachsenden Nährstoffmangel abstirbt oder sich nur nicht weiter vermehrt. Zudem soll unser Modell nicht nur die Anzahl der proliferativen Organismen in Abhängigkeit von der Zeit beschreiben, sondern die Gesamtanzahl von proliferativen, ruhenden und etwaigen nekrotischen Organismen. Der Einfachheit halber (und um die elementare Lösbarkeit gewisser Integrale zu gewährleisten) nehmen wir an, dass die artspezifische Wachstumskonstante der Population auch die Abnahme der Nährstoffkonzentration mitsteuert.
Aus den Annahmen ergibt sich die Wachstumsbeschleunigung durch folgende Differentialgleichung mit der betrachteten Populationsgröße <math>N(t)</math>, der Nährstoffkonzentration <math>c_{0}>0</math> bei <math>t=0</math>, und der artspezifische Wachstumskonstante <math>k>0</math>:

<math>(1.1)~~~\frac{\mathrm{d^{2}}N(t)}{\mathrm{d} t^{2}}=\left ( c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}-k \right )\cdot \frac{\mathrm{d} N(t)}{\mathrm{d} t}</math>.

Anmerkung: Im Grunde ist es falsch, <math>c_{0}</math> hier als Konzentration zu bezeichnen, denn die Einheit der Konzentration ist eine andere als die der Wachstumskonstante. Vielmehr ist <math>c_{0}</math> zunächst als Wachstumshemmkonstante zu bezeichnen. Wir sehen jedoch spätestens bei 1.15, dass <math>c_{0}</math> durchaus als Anfangskonzentration interpretieren werden kann.

Sei <math>\frac{\mathrm{d} N(t)}{\mathrm{d} t}=v(t)</math>, so ist <math>\frac{\mathrm{d^{2}} N(t)}{\mathrm{d} t^{2}}=\frac{\mathrm{d} v(t)}{\mathrm{d} t}</math>, und (1.1) lässt sich wie folgt schreiben:

<math>(1.2)~~~\frac{\frac{\mathrm{d} v(t)}{\mathrm{d} t}}{v(t)}=c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}-k</math>.

Integration nach der Zeit liefert:

<math>(1.3)~~~\ln\left ( v(t) \right )=-\frac{c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}}{k}-k\cdot t+C_{1}</math>.

Auflösung nach <math>v(t)</math> und Vereinfachung der Integrationskonstanten <math>C_{1}</math> liefert:

<math>(1.4)~~~v(t)=C_{1}\cdot e^{-\frac{c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}}{k}-k\cdot t}</math>.

Nun kann Rücksubstitution von <math>\frac{\mathrm{d} N(t)}{\mathrm{d} t}=v(t)</math> erfolgen:

<math>(1.5)~~~\frac{\mathrm{d} N(t)}{\mathrm{d} t}=C_{1}\cdot e^{-\frac{c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}}{k}-k\cdot t}</math>.

Durch erneute Integration beider Seiten nach der Zeit erhalten wir:

<math>(1.6)~~~N(t)=\int C_{1}\cdot e^{-\frac{c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}}{k}-k\cdot t}\mathrm{d}t=\frac{C_{1}\cdot e^{-\frac{c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}}{k}}}{c_{0}}+C_{2}</math>.

Für <math>t\rightarrow -\infty</math> soll <math>N(t)\rightarrow 0</math>, deswegen muss <math>C_{2}=0</math> sein. Somit:

<math>(1.7)~~~N(t)=\frac{C_{1}\cdot e^{-\frac{c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}}{k}}}{c_{0}}</math>.

Sei die Anfangsbedingung <math>N(0)=N_{0}</math>, so folgt daraus:

<math>(1.8)~~~N_{0}=\frac{C_{1}\cdot e^{^{-\frac{c_{0}}{k}}}}{c_{0}}</math>,

bzw. <math>C_{1}=c_{0}\cdot N_{0}\cdot e^{\frac{c_{0}}{k}}</math>. Substitution von <math>C_{1}</math> in (1.7) ergibt:

<math>(1.9)~~~N(t)=N_{0}\cdot e^{\frac{c_{0}\cdot \left ( 1-e^{-k\cdot t} \right )}{k}}</math>.

Um die obere Asymptote zu bestimmen, führen wir die folgende Grenzwertbetrachtung durch:

<math>(1.10)~~~\lim_{t\rightarrow \infty} N_{0}\cdot e^{\frac{c_{0}\cdot \left ( 1-e^{-k\cdot t} \right )}{k}}=N_{0}\cdot e^{\frac{c_{0}}{k}}</math>.

Wir nennen die obere Asymptote <math>K</math>, also <math>K=N_{0}\cdot e^{\frac{c_{0}}{k}}</math>. Sie wird bei Wachstumsvorgängen auch als Tragfähigkeit bezeichnet, also die maximale Zahl von Organismen einer Populationsgröße, die in einem Lebensraum für unbegrenzte Zeit existieren können, ohne diesen nachhaltig zu schädigen. Daraus folgt:

<math>(1.11)~~~c_{0}=k\cdot \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right )</math>.

Durch Substitution von <math>c_{0}</math> in (1.9) gelangen wir schließlich zu:

<math>(1.12)~~~N(t)=K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}</math>.

Dies ist die Gompertz-Funktion. Die Wissenschaftler sind sich bis heute nicht sicher, warum diese Funktion das Tumor-Wachstum so gut beschreibt. Es mag daran liegen, dass man dazu meist ausgehend die Differentialgleichung <math>N^{'}(t)=k\cdot N(t)\cdot \ln \left ( \frac{K}{N(t)} \right )</math> betrachtet und sich unschlüssig ist, welche biologisch hintergründige Bedeutung der Term <math>k\cdot \ln \left ( \frac{K}{N(t)} \right )</math> bzw. <math>\ln \left ( \frac{K}{N(t)} \right )</math> haben soll. In dem Buch Essential Mathematical Biology, Nicholas F. Britton, Springer 2003, Seite 239 heißt es dazu: "Interpretations in terms of - <math>\ln\left ( \frac{N}{K} \right )</math> as the proliferative fraction of cells in the tumour cell population and derivations in terms of the entropy of the system have been proposed, but a satisfactory answer to the question has yet to be found." Letztlich kann der Term <math>k\cdot \ln \left ( \frac{K}{N(t)} \right )</math> aber auch ganz einfach als Nährstoffkonzentration in Abhängigkeit von der Zeit aufgefasst werden, genauer:

<math>(1.13)~~~c(t)=k\cdot \ln \left ( \frac{K}{N(t)} \right )=k\cdot e^{-k\cdot t}\cdot \ln \left ( \frac{K}{N_{0}} \right )=c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}</math>

bzw.

<math>(1.14)~~~\frac{\mathrm{d} N(t)}{\mathrm{d} t}=N(t)\cdot c(t)=N(t)\cdot c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}</math>

oder

<math>(1.15)~~~N(t)=K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{\frac{c(t)}{c_{0}}}</math>.

<math>c(t)</math> beschreibt hier das Konzentrations/Zeit-Gesetz, wie man es beispielsweise aus der Chemie bei Reaktionen 1. Ordnung kennt.
Es ist leicht zu erkennen, dass das Wachstum avaskulärer Tumore begrenzt ist, da die Nährstoffaufnahme diffusionsbegrenzt ist. Zellen im Kern des Tumors sterben ab, ruhende Zellen belegen den Raum um den nekrotischen Kern, und proliferative Zellen siedeln sich an der Oberfläche des Tumors an. Es ist wichtig, mathematische Modelle von Tumoren zu entwickeln, die Aufschluss über die momentane Anzahl von proliferativen und ruhende bzw. nekrotischen Zellen geben, um Chemo-, Strahlen- oder sonstige Therapien zu optimieren. Zum Beispiel reagieren ruhende Tumorzellen relativ unempfindlich gegen Zytostatika.


Abb. 1 Modell-Querschnitt eines Tumors mit proliferativen, ruhenden und nekrotischen Zellen. Bild entnommen von Numerical model of multicell tumor spheroids

Die Gompertz-Funktion hat einen Wendepunkt (ohne Beweis) bei <math>t_{W}=\frac{\ln\left ( \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right ) \right )}{k}</math>, <math>N(t_{W})=\frac{K}{e}</math>. Nehmen wir an, dass der Tumor zur Zeit <math>t</math> aus proliferativen Zellen <math>P(t)</math> und ruhenden oder nekrotischen Zellen <math>Q(t)</math> besteht, so ist nachzuvollziehen, dass die Anzahl der proliferativen Zellen zur Zeit <math>t_{W}</math> ein Maximum erreicht hat.
Die Ableitung <math>{N}'(t)</math> ist die momentane Wachstumsgeschwindigkeit der Tumorzellen zum Zeitpunkt <math>t</math>. Im einfachsten Fall können wir annehmen, dass die momentane Wachstumsgeschwindigkeit direkt proportional zu der zum Zeitpunkt <math>t</math> vorhandenen Anzahl proliferativer Zellen <math>P(t)</math> ist.
Sei <math>p</math> der Proportionalitätsfaktor, dann:

<math>(1.16)~~~P(t)=p \cdot{N}'(t)=p\cdot N(t)\cdot c(t)=p\cdot K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}\cdot c_{0}\cdot e^{-k\cdot t}</math>.

Nun ist <math>N(t)-P(t)=Q(t)</math> und <math>N(t)-P(t)\geq 0</math>. Demnach ist <math>K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}-p\cdot K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}\cdot c_{0}\cdot e^{-k\cdot t} \geq 0</math> bzw. <math>1-p\cdot  c_{0}\cdot e^{-k\cdot t} \geq 0</math>. Da sicherlich <math>N(0)-P(0)=0</math>, lässt sich der Proportionalitätsfaktor bestimmen: <math>p=\frac{1}{c_{0}}</math>. Durch Substitution von <math>p</math> in (1.16) erhalten wir:

<math>(1.17)~~~P(t)=K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}\cdot e^{-k\cdot t}</math>.

Das Maximum (ohne Beweis) von <math>P(t)</math> ist gegeben durch <math>t_{max}=\frac{\ln\left ( \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right ) \right )}{k}</math>, <math>P(t_{max})=\frac{K}{e\cdot \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right ) }</math>.
Die Anzahl der ruhenden bzw. nekrotischen Zellen in Abhängigkeit von der Zeit lässt sich nun angeben als:

<math>(1.18)~~~Q(t)=N(t)-P(t)=\left ( 1-e^{-k\cdot t} \right )\cdot K \cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}</math>.

<math>Q(t)</math> hat reelle Wendepunkte bei:

<math>(1.19)~~~t_{W,1,2}=\frac{1}{k}\cdot \ln\left (\dfrac{3\cdot \ln\left ( \frac{N_{0}}{K} \right ) -\ln^{2}\left ( \frac{N_{0}}{K} \right )\pm \sqrt{\ln^{4}\left ( \frac{N_{0}}{K} \right )-2\cdot \ln^{3}\left ( \frac{N_{0}}{K} \right )+5\cdot \ln^{2}\left ( \frac{N_{0}}{K} \right )}}{2\cdot \left ( \ln\left ( \frac{N_{0}}{K} \right ) -1\right )}  \right )</math>.

Das Modell sagt voraus, dass sich die meisten Tumorzellen in einem ruhenden oder nekrotischen Zustand befinden. Hat der Tumor beispielsweise eine Größe von 100 Zellen erreicht, sind nicht mehr als 8 Zellen in einem proliferativen Stadium. Erreicht der Tumor eine Größe von 100000 Zellen, was in etwa einen Durchmesser von 0,46 mm entspricht, befinden sich ungefähr 3195 Zellen in einem proliferativen Stadium.
Um das Modell besser an empirische Daten anpassen zu können, werden wir abschließend (1.17) verallgemeinern. Seien dazu <math>r</math> und <math>s</math> willkürliche Konstanten <math>>0</math>, so lautet unser neues Modell:

<math>(1.20)~~~P(t)=K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}\cdot e^{-r\cdot t^{s}}</math>.

Wir berechnen die 1. Ableitung von (1.20), um das Maximum zu bestimmen:

<math>{P}'(t)=\dfrac{K\cdot \left (\frac{N_{0}}{K}  \right )^{e^{-k\cdot t}}\cdot e^{-k\cdot t-r\cdot t^{s}}\cdot \left ( k\cdot t\cdot \ln\left ( \frac{N_{0}}{K} \right )+r\cdot s\cdot e^{k\cdot t}  \cdot t^{s}\right )}{t}</math>.

Aus der notwendigen Bedingung <math>{P}'(t)=0</math> erhalten wir <math>k\cdot t\cdot \ln\left ( \frac{N_{0}}{K} \right )+r\cdot s\cdot e^{k\cdot t}  \cdot t^{s}=0</math>. Wir substituieren nun <math>t</math> durch <math>\frac{\ln\left (\ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right )  \right )}{k}</math>, da wir wollen, dass das Maximum von (1.20) zur selben Zeit wie der Wendepunkt von <math>N(t)</math> auftritt. Wir erhalten

<math>r=\dfrac{\ln\left (\ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right )  \right )}{s\cdot \left ( \frac{\ln\left (\ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right )  \right )}{k} \right )^{s}}</math>

und durch Substitution von <math>r</math> in (1.20):

<math>(1.21)~~~P(t)=K\cdot \left ( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}\cdot e^{-\dfrac{k\cdot t^{s}\cdot \left ( \frac{\ln\left ( \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right ) \right )}{k} \right )^{1-s}}{s}}</math>.

Durch Substitution von <math>t</math> durch <math>\frac{\ln\left (\ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right )  \right )}{k}</math> in (1.21) erhalten wir

<math>P(t_{max})=\frac{K}{e}\cdot \left ( \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right ) \right )^{-\frac{1}{s}}</math>.

Nun kann die Grenzwertbetrachtung <math>s\rightarrow \infty</math> erfolgen:

<math>\lim_{s \rightarrow \infty} \frac{K}{e}\cdot \left ( \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right ) \right )^{-\frac{1}{s}}=\frac{K}{e}</math>.

Die Verallgemeinerung des Modells der ruhenden bzw. nekrotischen Tumorzellen ist demnach:

<math>(1.22)~~~Q(t)=K\cdot \left( \frac{N_{0}}{K} \right )^{e^{-k\cdot t}}\cdot \left(1-e^{-\dfrac{k\cdot t^{s}\cdot \left ( \frac{\ln\left ( \ln\left ( \frac{K}{N_{0}} \right ) \right )}{k} \right )^{1-s}}{s}} \right)</math>.

Die folgende Abbildung zeigt einen Beispielgraph mit <math>K=100</math>, <math>N_{0}=1</math>, <math>k=0.1</math> und <math>s=4</math>:


Abb. 2

Es wurde zudem eine simple Animation des Tumorwachstums anhand des erarbeiteten Modells in Processing erstellt; ein Video davon findet man hier.

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" Mathematik: Mathematisches Modell eines Tumors im Frühstadium" | 2 Kommentare
 
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Re: Mathematisches Modell eines Tumors im Frühstadium
von syngola am Mo. 01. Februar 2016 14:36:25


Hi,

ist das Modell eigentlich wirklich realistisch? Ich meine, Tumore kann man meines Wissens nach erst ab einer Größe von 10^9 Zellen überhaupt klinisch nachweisen. Hier werden aber Modelle angegeben, die für viel kleinere Tumore gemacht sind. Liegt das an der speziellen Krebsart?

Best Grüße, PK

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Re: Mathematisches Modell eines Tumors im Frühstadium
von Marbin am Mo. 01. Februar 2016 15:21:19


Hi Peter,

Tumore werden schon seit längerem in vitro gezüchtet (maximaler Durchmesser etwa 2 mm). Die Modelle betreffen keine spezielle Tumorart. Eines der größten Probleme ist, dass man Tumore im menschlichen Körper erst relativ spät nachweisen kann. Ein Tumor wächst im Anfangsstadium sehr sehr langsam. Es können 10 Jahre vergehen, bis man einen Tumor in vivo nachweisen kann. Dann ist es oft schon zu spät.

PS: Avaskulärer und vaskulärer Tumor sind keine zwei Tumorarten. Der Unterschied besteht nur darin, dass ein avaskulärer Tumor keine eigene Blutversorgung besitzt und Nährstoffe nur durch Diffusion aufnehmen kann, während ein vaskulärer Tumor eigene Blutgefäße besitzt, die ihn mit Nährstoffen versorgen. Ein Tumor im vaskulärem Stadium wächst daher wesentlich schneller als ein Tumor im avaskulärem Stadium.

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